衰老是认知障碍和多种神经退行性疾病的关键风险因素，但大脑衰老背后的分子变化仍有待深入研究。
单细胞测序技术和先进细胞解离方法的出现得以使学者能够探索大脑丰富多样的细胞群，从而表征衰老过程中的基因表达细胞类型特异性。然而，衰老过程中细胞类型和区域生态位间的相互关系尚待深入理解。
(资料图片仅供参考)
2023年8月8日，斯坦福大学Tony Wyss-Coray教授团队在Cell 在线发表题为“Atlas of the aging mouse brain revealswhite matter as vulnerable foci”的研究论文。该研究通过描绘衰老小鼠大脑的时空转录组图谱，确定了胶质细胞衰老区域特异性，特别指出脑白质胶质细胞存在衰老加速现象。研究还揭示了对现有再生干预措施有独特反应的脑区域，并证明与人类主要神经退行性疾病相关的基因也呈现区域衰老模式。
1. 描绘小鼠大脑年龄相关基因表达时空图谱
为探索哺乳动物大脑时空变化的分子模式，研究者利用定制的批量RNA测序技术，检测小鼠脑15个区域（三个皮层、前后海马体、丘脑、尾状核、壳核、脑桥、延髓、小脑、嗅球、胼胝体、脉络丛及神经源性脑室下区）细胞特征。利用UMAP降维技术，可视化小鼠脑不同区域的衰老转录模式。
进一步，研究者在不同月龄梯度的小鼠中进行成对差异基因（DEG）比较，结果显示，脑衰老过程中基因表达存在区域特异性和时间依赖性，基因富集和最早转移的区域是富含白质的尾壳核、小脑和胼胝体。通过结果一致的三个独立分析（成对检验、年龄相关性和WGCNA），证明衰老对转录组的影响存在区域依赖性。
Figure1: 大脑区域呈现衰老转录模式差异
2. 脑白质中的胶质细胞加速衰老
研究者利用空间转录组学（10 X Visium），分析6、18和21个月龄雄性小鼠的脑冠状切片，证实与皮层相比，白质（相当于解剖中的胼胝体区域）中的DEG差异更显著。为在单细胞水平上量化各基因活性，以确定影响脑区域异质表达的细胞类型，研究者利用高通量测序，分析发现区域间衰老速度异质主要反映了非神经细胞的年龄效应，其中小胶质细胞的贡献最大。
Figure 2: 胶质细胞和内皮细胞的老化是CAS增加的主要原因
3.再生干预对基因表达具有区域特异性影响
考虑到正常衰老过程中显著的区域特异性差异表达，研究者探索已知的预防衰老的干预措施是否存在区域特异性影响。研究者利用高通量测序，观察发现急性饮食限制（aDR）以及年轻血浆注射（YMP）这两种干预措施存在作用区域特异性：aDR在所有神经胶质细胞中引发了与昼夜节律时钟相关的基因重新编程，而YMP则引起与年龄相关的表达特征选择性逆转，尤其是在SVZ的神经源性谱系中。
Figure 3: 年轻血浆注射和急性饮食限制在老年鼠大脑中引发不同空间基因表达变化
4. 与神经退行性疾病有关的基因显示出区域衰老模式
研究者进一步思考，认为如果人类大脑中存在这种区域特异性差异和衰老轨迹，可能会影响疾病的发病机制和临床表现。因此，为了在阿尔茨海默症（AD）、帕金森病(PD)等神经退行性疾病的背景下探索这一概念，研究者分析了与常染色体显性遗传疾病相关的基因或与发展为散发性疾病风险相关的基因表达，发现AD、PD、多系统萎缩（MS）这三种主要神经退行性疾病相关的遗传风险因素所受年龄的影响，也具有区域选择性。
Figure 4: AD、PD和MS人类GWAS变体的区域分辨DEG富集分析
总结
总之，本研究描绘了神经胶质细胞衰老的全脑基因特征，证实其存在空间异质性。与皮层相比，白质神经胶质衰老加速，特异性神经元群体具有区域特异性。研究者进一步发现，包括年轻血浆注射和饮食限制在内的再生干预措施对特定大脑区域的基因表达有差异影响。此外，研究者揭示了与三种人类神经退行性疾病相关的差异基因表达模式，高度阐明了区域衰老作为一种潜在疾病的重要性。本研究确定了大脑衰老的分子焦点，为靶向治疗与年龄相关的认知能力下降疾病提供了基础。
